EQS-News: Atriva Therapeutics gibt Topline-Ergebnisse aus der Proof of Concept (POC) / Phase 2a-Studie RESPIRE (Zapnometinib) bei Patienten mit COVID-19 bekannt

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Atriva Therapeutics gibt Topline-Ergebnisse aus der Proof of Concept (POC) / Phase 2a-Studie RESPIRE (Zapnometinib) bei Patienten mit COVID-19 bekannt

20.09.2022 / 10:13 CET/CEST

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Atriva Therapeutics gibt Topline-Ergebnisse aus der
Proof of Concept (POC) / Phase 2a-Studie RESPIRE (Zapnometinib) bei Patienten mit COVID-19 bekannt

• Atriva Therapeutics GmbH gibt Topline-Ergebnisse aus der Phase 2a-Studie RESPIRE bekannt
• Ergebnisse zeigen ein klinisch relevantes Wirksamkeitsprofil für Zapnometinib in Bezug auf den primären Endpunkt, den klinischen Schweregrad (CSS) an Tag 15, sowie ein günstiges Sicherheitsprofil
• Atriva beendete die Studie vorzeitig. Grundlage für diese Entscheidung war eine geringe Anzahl an prognostizierten Studienpatienten sowie die hohe Prävalenz von Patienten, die mit der Omikron-Variante infiziert waren, was zu weniger Krankenhausaufenthalten führte.
• Die Ergebnisse aus RESPIRE weisen den klinischen Nutzen von Zapnometinib nach
• Für die weitere klinische Entwicklung von Zapnometinib plant Atriva die PanTher-Studie (ab Q1/23) bei Patienten mit schwerer Influenza-, COVID-19- und RSV-Erkrankung. Atriva verfolgt die klinische Weiterentwicklung von Zapnometinib auch bei anderen schweren Viruserkrankungen.
• Atriva wird über detaillierte finale Analysen der Sicherheits- und Wirksamkeits­daten berichten, sobald diese vorliegen

Tübingen und Frankfurt, 20. September 2022 – Das biopharmazeutische Unternehmen Atriva Therapeutics GmbH, ein Vorreiter bei der Entwicklung von antiviralen Therapien, die gegen Wirtszellen gerichtet sind, gab heute Ergebnisse der Proof of Concept (POC) / Phase 2a RESPIRE-Studie (Zapnometinib) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COVID-19-Erkrankung bekannt.

RESPIRE war mit 220 eingeschlossenen Patienten geplant, allerdings beendete Atriva die Studie mit den auswertbaren Daten von 104 Patienten. Hintergrund dieser Änderung war die schwierige Patientenrekrutierung im Kontext der Omikron-Variante, die im Vergleich zu früheren COVID-19-Varianten zu einer geringeren Hospitalisierungsinzidenz führte.

Die Anzahl der an der RESPIRE-Studie teilnehmenden Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff benötigten, war zwischen den Studiengruppen nahezu gleich verteilt, mit 40 % in der Zapnometinib-Gruppe und 41 % in der Placebo-Gruppe. Es wurde ein klinisch relevanter Trend zur Verbesserung beobachtet, einschließlich des primären Endpunkts klinischer Schweregrad am Tag 15 (clinical severity status, CSS; Odds Ratio [95 % Konfidenzintervall] 1,54 [0,72-3,33]). Der primäre Endpunkt bezieht sich sowohl auf die Wirksamkeit als auch auf die Sicherheit, da der CSS von Tod als schwerster Kategorie bis hin zu Krankenhausent­lassung mit und ohne Aktivitätseinschränkungen als günstigster Kategorie reicht. Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen wurden a priori definiert, einschließlich einer Subgruppenanalyse der randomisierten Patienten anhand des Schweregrads ihrer Erkrankung bei Studienbeginn (CSS-Stufen 3 oder 4). Die Ergebnisse sowohl des primären Endpunkts (Verbesserung auf der CSS-Skala der World Health Organization (WHO) als auch des sekundären Hauptendpunkts (key secondary endpoint, Zeit bis zur Krankenhausentlassung) der RESPIRE-Studie weisen auf einen eindeutigen Nutzen bei Patienten mit schwerer Krankheits­aktivität (CSS 4) hin und bestätigen den Wirkmechanismus von Zapnometinib. In der Subgruppe mit CSS 4 bei Studienbeginn wurden für den primären Endpunkt klinisch relevante Odds Ratios (OR) größer 2 beobachtet. Zudem wurden in Subgruppenanalysen für den sekundären Hauptendpunkt bei Patienten, die mit der Delta-Variante von SARS-CoV-2 infiziert waren, signifikant bessere Behandlungsergebnisse erzielt als bei Patienten, die mit der Omicron-Variante infiziert waren.

Sicherheitsdaten aus RESPIRE weisen auf ein günstiges Profil hin mit einem ausgeglichenen Vorkommen von therapiebedingten Nebenwirkungen (treatment-emergent adverse events, TEAEs) in beiden Studienarmen. Es gab keine Hinweise auf medikamenteninduzierte Leber­schäden (drug-induced liver injury, DILI) und keine Herzrhythmusstörungen.

Diese Daten liefern den Wirksamkeitsnachweis für den klinischen Nutzen von Zapnometinib bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion und unterstützen die weitere Evaluierung von Zapnometinib bei Influenza, COVID-19 und anderen schweren viralen Erkrankungen. Atriva und die Prüfärzte werten die RESPIRE-Daten weiter aus und werden zu gegebener Zeit ein Update zum vollständigen Datensatz sowie zu den nächsten Schritten des Programms geben.

Prof. Dr. Gernot Rohde, Leiter der Pneumologie und Professor für Atemwegsmedizin und Allergologie am Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main, Deutschland, (Global Coordinating Investigator RESPIRE) kommentierte: „Trotz jüngster Zulassungen von Thera­peutika für Patienten mit schweren COVID-19-Verläufen besteht weiterhin ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf an gezielten, wirksamen Medikamenten gegen schwere virale Atemwegsinfektionen. Die Daten für Zapnometinib aus der RESPIRE-Studie sind sehr ermutigend und deuten darauf hin, dass sich der auf den intrazellulären Raf/MEK/ERK-Signalweg abzielende innovative Ansatz bei der Behandlung solcher Erkrankungen als wirksam erweisen könnte.“

Dr. Stephan Stenglein, Chief Medical Officer von Atriva Therapeutics, fügte hinzu: „Wir freuen uns über die beeindruckenden Daten aus unserer ersten klinischen Studie (RESPIRE). Die Ergebnisse zeigen einen starken Trend für die Wirksamkeit von Zapnometinib bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion. Darüber hinaus sehen wir aus Sensitivitätsanalysen Hin­weise auf eine statistisch signifikante und klinisch relevante Risikoreduktion in der Subgruppe der schwerer erkrankten Patienten in RESPIRE, sowie ein günstiges Sicherheitsprofil. Derzeit führen wir eine detaillierte Analyse aller Studienendpunkte durch. Atriva wird nun die Entwicklung von Zapnometinib in einer Phase 2-Studie (PanTher) fortsetzen, die auf Krankheiten mit pandemischem Potenzial abzielt und Patienten mit schwerer Influenza-, SARS-CoV-2- oder RSV-Erkrankung einschließen wird.“

Dr. Rainer Lichtenberger, CEO von Atriva Therapeutics, fasste zusammen: „Diese sehr ermutigenden Studienergebnisse bilden eine perfekte Grundlage für die weitere strategische Positionierung des Unternehmens als Pionier bei der Bereitstellung neuartiger, breit wirksamer und hocheffektiver Therapien gegen schwere Viruserkrankungen mit Pandemiepotenzial.“

Über die RESPIRE-Studie

RESPIRE1 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, internationale, multi­zentrische POC (Proof of Concept) / Phase 2-Studie bei erwachsenen Patienten mit mittelschweren bis schweren COVID-19-Erkrankungen. Eingeschlossen wurden hospitalisierte Patienten mit oder ohne Gabe von Sauerstoff zum Zeitpunkt des Screenings oder der Randomisierung. Zusätzlich zur Standardbehandlung erhielten die Patienten entsprechend der Randomisierung entweder Zapnometinib (ATR-002) als Tabletten in einer Dosierung von 900 mg einmal täglich an Tag 1, gefolgt von Zapnometinib 600 mg einmal täglich an den Tagen 2 bis 6, oder sie erhielten Placebo in einem entsprechenden Schema.

Die Studie sollte die Wirksamkeit von Zapnometinib evaluieren. Primärer Endpunkt war der klinische Schweregrad (CSS) am Tag 15 unter Verwendung einer siebenstufigen Ordinalskala, wie sie von der WHO COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis empfohlen wird.2 Zu den sekundären Endpunkten gehören die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, Verände­rungen der klinischen Zeichen und Symptome sowie andere relevante klinische Parameter. Alle Patienten wurden 90 Tage lang nachbeobachtet.

Über Zapnometinib

Das am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittene Produkt von Atriva, Zapnometinib (ATR-002), wurde spezifisch zur Behandlung von Krankheiten entwickelt, die durch RNA-Viren verursacht werden, wie z. B. Influenza und COVID-19. Zapnometinib ist ein MEK-Inhibitor, der auf den intrazellulären Raf/MEK/ERK-Signalweg abzielt. Viele RNA-Viren müssen diesen Signalweg aktivieren, um sich zu vermehren, darunter Influenzaviren,3 Hantaviren,4 das Respiratorische Synzytialvirus (RSV),4 und Coronaviren,4 einschließlich SARS-CoV-2. Zapnometinib hemmt die zelluläre MEK (MAPK/ERK-Kinase) und blockiert so die Bildung funktionsfähiger Viruspartikel in der Wirtszelle, was letztlich zu einer Verringerung der Viruslast im Körper führt.5,6 In mit SARS-CoV-2 infizierten Zellen führt die Hemmung von MEK1/2 durch Zapnometinib zu einer deutlichen Verringerung der Virusproduktion.7

Darüber hinaus hat Zapnometinib das Potenzial, die Immunantwort des Wirts zu modulieren und eine übermäßige Zytokin-/Chemokinreaktion zu vermeiden, die durch Virusinfektionen verursacht werden kann.8,9 Diese zweite, auf den Wirt abzielende Wirkung könnte daher die überschießende Entzündungsreaktion abmildern, wie sie z. B. in den Lungen von Patienten zu beobachten ist, die schwer an COVID-19 oder Influenza erkrankt sind.7,10 In SARS-CoV-2-infizierten Zellen wird durch die Hemmung von MEK1/2 durch Zapnometinib die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen deutlich reduziert.7 Zapnometinib befindet sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung zur Behandlung von Patienten mit Influenza oder COVID-19. Von der US Food and Drug Administration (FDA) wurde Zapnometinib der Orphan Drug-Status (ODD) für die Behandlung von Hantavirus-Infektionen zuerkannt.

Über die Atriva Therapeutics GmbH

Atriva Therapeutics ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das die Entwicklung neuartiger antiviraler Therapien gegen schwere Virusinfektionen der Atemwege – wie COVID-19 und Influenza – sowie systemische Erkrankungen zum Ziel hat. Das Unternehmen wurde von einem Team führender Virologen und erfahrenen Branchenexperten aufgebaut und forscht in Indikationen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Atriva leistet Pionierarbeit bei der Entwicklung von antiviralen Therapien, die auf den Wirt abzielen, was die Entwicklung von Resistenzen unwahrscheinlich macht und somit einen wichtigen Beitrag zur Pandemievorsorge darstellt. Das Hauptprodukt von Atriva, Zapnometinib (ATR-002), ist ein first-in-class auf den Wirt ausgerichteter Wirkstoff, der die Virusreplikation hemmt und die Immunreaktion des Körpers auf RNA-Viren günstig beeinflusst. Atriva besitzt elf Patentfamilien, die umfassenden, internationalen Patentschutz zur Verwendung von MEK-Inhibitoren und anderen Kinase-Inhibitoren für antivirale Therapien gewähren und bis 2041 gelten. Atriva Therapeutics GmbH wurde von einem Team führender Virologen und erfahrenen Branchen­experten aufgebaut und ist in Tübingen und Frankfurt am Main ansässig.

Atriva ist Gründungsmitglied der Initiative BEAT-COV www.beat-cov.de.

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Tel.: +49 (0)89 210 228 80
atriva-therapeutics@mc-services.eu

Referenzen

[1] Atriva Therapeutics GmbH. 2022. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Centre Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of ATR-002 in Adult Hospitalized Patients with COVID-19 (RESPIRE).

[2] https://www.who.int/publications/i/item/covid-19-therapeutic-trial-synopsis.

[3] Pleschka S et al. Nat Cell Biol 2001 Feb 3:301-5.

[4] Pleschka S. 2008. Biol Chem. 389, 1273–1282.

[5] Haasbach E et al. Antiviral Res 2017 Jun 142:178-4.

[6] Laure M et al. Antiviral Res 2020 Jun 178:104806.

[7] Schreiber A et al. 2022. Cell Mol Life Sci. 79(1):65.

[8] Planz O Antiviral Res 2013 Jun 98(3):457-68.

[9] Pinto R et al. Antiviral Res 2011 Oct 92(1):45-56.

[10] Ragab D et al. 2020. Front Immunol. 11, 1446 (2020).

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